microRNAs: Вирустук инфекциялардагы аракет механизминин жаңы түшүнүгү жана анын мааниси

МикроРНКлар же кыскача миРНКлар (мРНК же кабарчы РНК менен чаташтырбоо керек) 1993-жылы ачылган жана ген экспрессиясын жөнгө салуудагы ролу үчүн акыркы эки он жылдыкта кеңири изилденген. миРНКлар ар кандай дене клеткаларында жана ткандарында дифференциалдуу түрдө көрсөтүлөт. Белфасттагы Королева университетинин илимпоздору тарабынан жүргүзүлгөн акыркы изилдөөлөр организм клеткалары вирустар менен күрөшүп жатканда иммундук системаны жөнгө салуудагы miRNAлардын механикалык ролун аныктады. Бул табылгалар ооруну жакшыраак түшүнүүгө жана аларды жаңы терапиялык өнүгүүнүн максаттары катары колдонууга алып келет.  

МикроРНКлар же miRNAлар акыркы эки он жылдыкта дифференциация, метаболикалык гомеостаз, пролиферация жана апоптоз сыяктуу транскрипциядан кийинки процесстердеги ролу үчүн популярдуулукка ээ болду ^(1-5) . miRNAлар – бул эч кандай белокторду коддобогон кичинекей бир тизмектүү РНК ырааттуулуктары. Алар чоңураак прекурсорлордон, башкача айтканда, кош тизмектүү РНКлардан келип чыгат. miRNAнын биогенези клетканын ядросунда башталат жана РНК- полимераза II тарабынан баштапкы miRNA транскрипттеринин пайда болушун , андан кийин ферменттик комплекс тарабынан пре-miRNA чач таягынын бөлүнүп чыгышын камтыйт. Андан кийин баштапкы miRNA цитоплазмага экспорттолот, ал жерде ага DICER (пре-miRNAны андан ары бөлүүчү белок комплекси) таасир этет, ошону менен жетилген бир тизмектүү miRNA пайда болот. Жетилген miRNA өзүн РНК менен индукцияланган үнсүздөтүү комплексинин (RISC) бир бөлүгү катары интеграциялайт жана RISCди максаттуу mRNAлардагы 3' которулбаган аймактарда (UTR) жайгашкан комплементардуу аймактарга бекитүү менен транскрипциядан кийинки гендин үнсүздөшүн индукциялайт.

Бул окуя 1993-жылы Ли жана анын кесиптештери C. elegans клеткасындагы miRNAларды ачуу менен башталган ⁽⁶⁾ . LIN-14 протеини lin-4 деп аталган башка транскрипцияланган ген тарабынан төмөндөтүлгөнү жана бул төмөндөө C. elegans клеткасындагы личинкалардын L1 стадиясынан L2 стадиясына өтүшү үчүн зарыл болгону байкалган. Транскрипцияланган lin-4 LIN-14 экспрессиясын lin-4 мРНКсынын 3'UTR аймагына комплементардуу байланыш аркылуу төмөндөтүп, lin-4 мРНК деңгээлинде анча чоң эмес өзгөрүүлөргө алып келген . Бул кубулуш башында C. elegans клеткасына гана тиешелүү жана 2000-жылдары башка жаныбарлардын түрлөрүнөн табылганга чейин гана деп эсептелген ⁽⁷⁾ . Ошондон бери өсүмдүктөрдө да, жаныбарларда да miRNAлардын ачылышын жана бар экендигин сүрөттөгөн изилдөө макалаларынын агымы болду. Ушул убакка чейин 25000ден ашык miRNA ачылган жана көптөр үчүн алардын организмдин биологиясындагы так ролу дагы эле белгисиз бойдон калууда.

miRNAлар өздөрү көзөмөлдөгөн mRNAнын 3' UTRлериндеги комплементардуу сайттарга байланышуу менен mRNAларды транскрипциядан кийинки басуу менен өз таасирин тийгизет. Күчтүү комплементардуулук mRNAны деградацияга багыттайт, ал эми алсыз комплементардуулук mRNA деңгээлинде эч кандай өзгөрүүлөрдү жаратпайт, бирок трансляциянын ингибирленишине алып келет. miRNAнын негизги ролу транскрипциялык басууда болгону менен, алар сейрек учурларда активатор катары да иштейт ⁽⁸⁾ . miRNAлар гендерди жана ген продуктуларын эмбрионалдык абалдан баштап органдардын жана органдар системаларынын өнүгүшүнө чейин жөнгө салуу менен организмдин өнүгүүсүндө алмаштыргыс ролду ойнойт ^(9-11) . Клеткалык гомеостазды сактоодогу ролунан тышкары, miRNAлар рак ( гендердин активатору жана басуучусу катары иштеген miRNAлар ), нейродегенеративдик бузулуулар жана жүрөк-кан тамыр оорулары сыяктуу ар кандай ооруларга да тиешеси бар. Алардын ар кандай оорулардагы ролун түшүнүү жана түшүндүрүү оорулардын алдын алуу үчүн жаңы терапиялык ыкмалар менен бирге жаңы биомаркерлерди ачууга алып келиши мүмкүн. miRNAлар ошондой эле бактериялар жана вирустар сыяктуу микроорганизмдер козгогон инфекциялардын өнүгүшүндө жана патогенезинде маанилүү ролду ойнойт, анткени алар иммундук системанын гендерин жөнгө салып, ооруга натыйжалуу жооп кайтарышат. Вирустук инфекцияларда I типтеги интерферондор (IFN альфа жана IFN бета) вируска каршы цитокиндер катары бөлүнүп чыгат, бул өз кезегинде иммундук системаны согуштук жооп кайтаруу үчүн модуляциялайт ⁽¹² ). Интерферондордун өндүрүлүшү транскрипция жана трансляция деңгээлинде катуу жөнгө салынат жана кожоюндун вируска каршы реакциясын аныктоодо маанилүү ролду ойнойт. Бирок, вирустар кожоюн клеткаларын бул иммундук реакцияны басууга алдап, вируска анын көбөйүшү үчүн артыкчылык берип, ошону менен оорунун симптомдорун күчөтө тургандай деңгээлде эволюциялашкан ^{(12, 13)} . Вирустук инфекция учурунда кожоюндун IFN өндүрүшү менен инфекциялык вирус тарабынан басылышынын ортосундагы өз ара аракеттенүүнү катуу көзөмөлдөө аталган вирус козгогон оорунун көлөмүн жана узактыгын аныктайт. IFN өндүрүшүнүн жана ага байланыштуу IFN менен стимулдаштырылган гендердин (ISG) транскрипциялык көзөмөлү жакшы жолго коюлганы менен ⁽¹⁴⁾ , трансляциялык көзөмөлдүн механизми дагы эле белгисиз бойдон калууда ⁽¹⁵⁾.

Канаданын МакГилл университетинин жана Белфасттагы Куинс университетинин изилдөөчүлөрү тарабынан жүргүзүлгөн жакында жүргүзүлгөн изилдөө IFN өндүрүшүнүн трансляциялык көзөмөлүн механикалык түрдө түшүнүүгө мүмкүндүк берет , ал IFN-бета өндүрүшүн жана miRNA, miR-34a катышуусун басууда 4EHP белогунун ролун баса белгилейт. 4EHP miR-34a тарабынан индукцияланган Ifnb1 мРНКсынын трансляциялык үнсүздүгүн модуляциялоо менен IFN өндүрүшүн төмөндөтөт. РНК вирустары менен инфекция жана IFN бета индукциясы miR-34a miRNA деңгээлин жогорулатат, 4EHP аркылуу IFN бета экспрессиясын басуучу терс пикир жөнгө салуу циклин иштетет ^{(16) . Бул изилдөө азыркы пандемиядан улам пайда болгон} COVID-19дан (РНК вирусунан келип чыккан инфекция) кийин чоң мааниге ээ, анткени ал ооруну андан ары түшүнүүгө жардам берет жана дизайнердик активаторлорду/ингибиторлорду колдонуп, miR-34a miRNA деңгээлин модуляциялоо жана аларды клиникалык сыноолордо IFN реакциясына тийгизген таасирин текшерүү аркылуу инфекция менен күрөшүүнүн жаңы жолдорун табууга алып келет. IFN бета терапиясын колдонгон клиникалык сыноолор жөнүндө маалыматтар бар ⁽¹⁷⁾ жана бул изилдөө гомеостатикалык чөйрөнү сактоо үчүн кожоюндун трансляциялык механизмин ички жөнгө салуудагы miRNAнын ролун баса белгилөө менен молекулярдык механизмдерди ачууга жардам берет.

Мындай жана башка белгилүү жана жаңы пайда болгон miRNAлар боюнча келечектеги изилдөөлөр жана изилдөөлөр, бул ачылыштарды геномдук, транскриптомдук жана/же протеомдук маалыматтар менен интеграциялоо менен бирге, клеткалык өз ара аракеттенүүлөрдү жана ооруларды механикалык түшүнүгүбүздү жакшыртып гана тим болбостон, miRNAны актимирлер (мутацияланган же жок кылынган miRNAларды алмаштыруу үчүн активаторлор катары miRNAларды колдонуу ) жана антагонистер (аталган mRNAнын анормалдуу жогорулашы болгон учурда miRNAларды антагонисттер катары колдонуу) катары колдонуу менен жаңы miRNAга негизделген терапияларга алып келет.

*** 

шилтемелер  

1. Clairea T, Lamarthée B, Aglicheau D. MicroRNAs: кичинекей молекулалар, чоң эффекттер, Органды трансплантациялоодогу учурдагы пикир: 2021-жылдын февралы – 26-том – 1-басылышы – 10-16-б. DOI: https://doi.org/10.1097/MOT.0000000000000835  

2. Ambros V. Жаныбарлардын микроРНКларынын функциялары. Жаратылыш. 2004, 431 (7006): 350–5. DOI: https://doi.org/10.1038/nature02871  

3. Бартел ДП. МикроРНКлар: геномика, биогенез, механизм жана функция. Клетка. 2004, 116 (2): 281–97. DOI: 10.1016/S0092-8674(04)00045-5

4. Jansson MD жана Lund AH MicroRNA жана Рак. Молекулярдык онкология. 2012, 6 (6): 590-610. DOI: https://doi.org/10.1016/j.molonc.2012.09.006  

5. Bhaskaran M, Mohan M. МикроРНКлар: тарыхы, биогенези жана жаныбарлардын өнүгүүсүндөгү жана ооруларынын өнүгүүсүндөгү ролу. Вет Патхол. 2014;51(4):759-774. DOI: https://doi.org/10.1177/0300985813502820 

6. Розалинд С. Ли, Ронда Л. Фейнбаум, Виктор Амброс. C. elegans гетерохрондук ген lin-4 кичинекей РНКларды lin-14, Клетка, 75-том, 5,1993-ж., 843-854-беттер, ISSN 0092-8674 үчүн антисезимдик толуктоо менен коддойт. DOI: https://doi.org/10.1016/0092-8674(93)90529-Y 

7. Паскуинелли А., Рейнхарт Б., Слэк Ф. жана башкалар. ырааттуулугун сактоо жана убактылуу туюнтма болсун-7 гетерохрондук жөнгө салуучу РНК. жаратылыш 408, 86–89 (2000). DOI: https://doi.org/10.1038/35040556 

8. Vasudevan S, Tong Y жана Steitz JA. Репрессиядан активацияга өтүү: МикроРНКлар которууну жөнгө салышы мүмкүн. илим  21 дек 2007: Т. 318, № 5858, 1931-1934-беттер. DOI: https://doi.org/10.1126/science.1149460 

9. Бернштейн Е, Ким СЫ, Кармелл МА, ж.б. Dicer чычкан өнүктүрүү үчүн абдан маанилүү болуп саналат. Nat Genet. 2003; 35:215–217. DOI: https://doi.org/10.1038/ng1253

10. Kloosterman WP, Plasterk RH. Микро-РНКлардын жаныбарлардын өнүгүүсүндөгү жана ооруларынын ар түрдүү функциялары. Dev Cell. 2006; 11:441–450. DOI: https://doi.org/10.1016/j.devcel.2006.09.009 

11. Wienholds E, Koudijs MJ, van Eeden FJM, et al. МикроРНК өндүрүүчү фермент Dicer1 зебра балыктарынын өнүгүшү үчүн абдан маанилүү. Nat Genet. 2003; 35:217–218. DOI: https://doi.org/10.1038/ng1251

12. Haller O, Kochs G жана Weber F. Интерферон жооп схемасы: патогендик вирустар менен индукция жана басуу. Вирусология. 344-том, 1-басылышы, 2006-жыл, 119-130-беттер, ISSN 0042-6822, DOI: https://doi.org/10.1016/j.virol.2005.09.024 

13. МакНаб Ф, Майер-Барбер К, Шер А, Вак А, О'Гарра А. Жугуштуу оорулардын I түрү интерферондору. Nat Rev Immunol. 2015 февраль;15(2):87-103. DOI: https://doi.org/10.1038/nri3787 

14. Apostolou, E., and Thanos, D. (2008). Вирустук инфекция моноаллелик IFN-b генинин экспрессиясына ортомчу NF-kappa-B-каранды хромосомалар аралык ассоциацияларды жаратат. 134, 85–96-уяча. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2008.05.052   

15. Саван, Р. (2014). Интерферондордун транскрипциядан кийинки жөнгө салынышы жана алардын сигнал берүү жолдору. J. Interferon Cytokine Res. 34, 318–329. DOI: https://doi.org/10.1089/jir.2013.0117  

16. Zhang X, Chapat C et al. микроРНК ортомчулугу менен антивирустук иммунитетти 4EHP капкагын байлаган протеин аркылуу котормо контролу. Molecular Cell 81, 1–14 2021. Жарыяланганы: 12-февраль, 2021. DOI:https://doi.org/10.1016/j.molcel.2021.01.030

17. SCIEU 2021. Интерферон-β COVID-19 дарылоо үчүн: Тери астына башкаруу натыйжалуураак. Илимий европалык. Жарыяланган күнү 12 февраль 2021. Онлайнда жеткиликтүү http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/interferon-%ce%b2-for-treatment-of-covid-19-subcutaneous-administration-more-effective/ 14-жылдын 2021-февралында жеткиликтүү.  

***