2-Deoxy-D-Glucose(2-DG): Потенциалдуу ылайыктуу анти-COVID-19 дары

2-Деокси -D- Глюкоза(2-DG), гликолизди басаңдатуучу глюкоза аналогу, жакында эле Индияда орточо жана оор COVID-19 бейтаптарын дарылоо үчүн шашылыш колдонууга уруксат (EUA) алды. Молекула ракка каршы касиеттери боюнча кеңири изилденип, клиникалык сыноолордо колдонулган. Ракка каршы агент катары колдонуудан тышкары, 2-DG сезгенүүгө каршы касиетке да ээ экени көрсөтүлгөн. COVID-19 бейтаптарынын сезгенген өпкөсүндө 18FDG (радиотрассер 2-DG аналогу) топтолушу боюнча ПЭТ сканерлөө маалыматтарынын негизинде SARS CoV-2 вирусунан улам пайда болгон оор өпкө сезгенүүсүн дарылоо үчүн 2-DG колдонулушу мүмкүн деген гипотеза айтылган. Жакында эле, Индиянын жөнгө салуучу органы тарабынан 2-фазадагы сыноонун негизинде шашылыш колдонууга уруксат берилген (маалыматтар коомдук доменде жеткиликтүү эмес). 2-DG колдонуу ресурстары чектелүү шарттарда COVID-19га каршы дары-дармектерге жетүүнү жакшыртуу жагынан олуттуу мааниге ээ, айрыкча, вакциналар жана вируска каршы дары-дармектер дүйнө калкынын көпчүлүк бөлүгү үчүн кымбат баалуу жана жеткирүү чектөөлөрүнөн улам жакын арада жеткиликтүү болбой тургандыгын эске алганда.

Глюкоза молекуласы табияты тарабынан байыркы убактан бери дээрлик бардык тирүү клеткалар үчүн энергиянын негизги булагы катары тандалган жана клетканын өсүшү жана көбөйүшү үчүн керектүү элементтерди камтыйт. Бул тирүү клеткалардын баары глюкоза метаболизмине (гликолиз) дуушар болушат, ал рак, вирустук инфекция, курактык оорулар, эпилепсия сыяктуу нейрондук оорулар жана башкалар сыяктуу ооруларда күчөйт. Бул 2-дезокси-D-глюкоза (2-DG) деп аталган глюкозанын аналогунун глюкозанын метаболизмине бөгөт коюу үчүн кийлигишүүчү молекула катары колдонулушуна ылайыктуу жагдайды түзөт.  

2-DG акыркы 6 он жылдыктан бери кеңири колдонулуп келет. 1958-60-жылдары жүргүзүлгөн изилдөөлөр 2-DG чычкандардагы гликолизге ^{1 жана катуу жана трансплантациялануучу шишиктерге 2} гана ингибирлөөчү таасир тийгизбестен , рак менен ооругандарга да пайдалуу таасирин тийгизгенин көрсөттү ^3. Ошондон бери рактын жана шишиктин пайда болушунун алдын алуу үчүн 2-DG колдонуу менен көптөгөн изилдөөлөр жүргүзүлдү ^4-7 , анын ичинде көптөгөн клиникалык сыноолор жүргүзүлдү. Бирок, 2-DG молекуласы жөнгө салуучу органдар тарабынан бекитилген дарыга айлануу жагынан жарык көрө элек.

2-DG глюкозанын аналогу катары гликолизди гана эмес, ошондой эле N-байланышкан гликозилдешүүгө тоскоолдук кылуу менен маннозанын аналогу катары да иштейт. Бул белоктордун туура эмес бүктөлүшүнө алып келип, ЭР стрессине алып келет. Бул 2-DGни нормоксиялык жана гипоксиялык шарттарда өскөн ракка каршы колдонууга мүмкүндүк берет ^8. Мындан тышкары, 2-DG ар кандай шишик клеткаларынын түрлөрүндө аутофагияны жана апоптозду индукциялай турганы көрсөтүлгөн ^{9, 10.} 2-DG ошондой эле Капоши саркомасы менен байланышкан герпесвирусунда (KSHV) вирустун репликациясын ингибирлөөдө геномдун репликациясына тоскоолдук кылуу жана вириондордун өндүрүлүшүнө жол бербөө менен роль ойнойт ^7. Ракка каршы ролуна келсек, 2-DG ангиогенезди жана метастазды ингибирлей турганы көрсөтүлгөн. Кызыктуусу, 2-DG иммундук системаны активдештирүүдө маанилүү ролду ойнойт. Гликозилдөө иммундук система тарабынан антигенди таанууда маанилүү ролду ойногондуктан жана 2-DG N-байланышкан гликозилдөөнү баскандыктан, ал шишик клеткаларынын антигендүүлүгүн модуляциялашы мүмкүн. 2-DG шишик жерлерине CD8 цитотоксикалык Т клеткаларын тартууну көбөйтүү менен этопозид тарабынан индукцияланган шишикке каршы реакцияны күчөтөрү көрсөтүлдү ^{11, 12.} 2-DG ошондой эле LPS тарабынан козголгон кычкылдануу стрессин жана өпкөдөгү капиллярдык зыянды, ошондой эле сезгенүү цитокиндеринин азайышын азайтты ^13. 2-DG ракка каршы агент катары жалгыз жана башка дары-дармектер менен айкалыштырып колдонулуп, бир катар клиникалык сыноолор жүргүзүлдү жана коопсуз доза 63 мг/кг чейин кыскартылды. Бул дозадан тышкары, QT узарышы сыяктуу жүрөктүн терс таасирлери байкалган. Үзгүлтүксүз венага куюу натыйжалуулук жагынан жакшыраак натыйжаларды жана оозеки берилген 2-DGге салыштырмалуу азыраак терс таасирлерди бергени байкалган.

Жогоруда айтылгандай, 2-DGнин гликолизди жана андан кийин вирустук репликацияны басаңдатуу касиети, ошондой эле өпкөдөгү иммундук клеткалар (моноциттер жана макрофагдар) COVID-19 оорусу учурунда жогорку гликолизге дуушар болушат ^{14, 15} , бир нече топтор тарабынан SARS CoV-2 репликациясына каршы күрөшүү үчүн аз дозалуу нур терапиясы менен ¹⁶ же 2-DG өз алдынча ^{17, 18} адъювант катары колдонулган. 2-DG жалгыз эки клиникалык сыноодо ^{17, 18} колдонулган, аларды доктор Реддинин лабораториялары жана INMAS, DRDO, Нью-Дели каржылаган. 2-DG сыноолор үчүн SARS CoV-2ге карата in vitro ингибирлөө потенциалына негизделген. Сыноолордун бири II фазадагы сыноолор болгон, анда жалпысынан 63 мг/кг/кг дозасы (эртең менен күнүнө 45 мг/кг жана кечинде күнүнө 18 мг/кг) 110 субъектке 28 күн бою оозеки берилген ¹⁷ . Радиоиндикаторду колдонуу менен ПЭТ (позитрондук-эмиссиялык томография) менен 18FDG (флудеоксиглюкоза) COVID-19 менен жабыркаган бейтаптардын сезгенген өпкөсүндө радиоактивдүү белгиленген 18FDG топтолушун көрсөттү. Бул SARS CoV-2 инфекциясынан улам өпкөдө байкалган жогорку зат алмашуу активдүүлүгүнө байланыштуу болушу мүмкүн жана 2-DGнин басымдуу топтолушу гликолиздин басаңдашына алып келиши мүмкүн, бул өз кезегинде вирустун репликациясынын басаңдашына алып келиши мүмкүн. Бул изилдөө 2020-жылдын сентябрь айында аяктаган. Дагы бир III фазадагы сыноо 2021-жылдын январь айында башталган, анда күнүнө 90 мг/кг дозасы (эртең менен күнүнө 45 мг/кг жана кечинде күнүнө 45 мг/кг) 220 адамга жалпысынан 10 күн бою оозеки берилет18 ^. Бул сыноо 2021-жылдын сентябрь айына чейин аяктайт деп күтүлүүдө.

Бирок, 2-DGди колдонууга Индиянын жөнгө салуучу органы тарабынан орточо жана оор COVID-19 бейтаптарында колдонуу үчүн шашылыш түрдө колдонууга уруксат берилген. Эгерде клиникалык сыноолор коопсуздук жана натыйжалуулук маалыматтарынын минималдуу талап кылынган деңгээлине жооп берсе, анда 2-DG орточо жана оор COVID-19 бейтаптары үчүн колдонулуучу дары катары жактырылышы мүмкүн. 

Бир жолу дары катары бекитилген 2-DG жакында COVID-19 үчүн колдонулуп жаткан вируска каршы дары-дармектердин ордун басышы мүмкүнбү ? Балким, мүмкүн эместир, анткени вируска каршы дары-дармектер вируска багытталган жана дени сак клеткаларга минималдуу таасир этет. Башка жагынан алганда, 2-DG өзүнүн таасир этүү ыкмасынан улам дени сак клеткаларга бир аз таасир этиши мүмкүн. Бирок, 2-DG вируска каршы дары-дармектерге салыштырмалуу үнөмдүү. Бул ресурстар чектелүү болгон шарттарда COVID-19га каршы дары-дармектерге жетүүнү жакшыртуу жагынан олуттуу мааниге ээ, айрыкча, вакциналар жана вируска каршы дары-дармектер дүйнө калкынын көпчүлүк бөлүгү үчүн кымбат баалуу жана жеткирүү чектөөлөрүнөн улам жакын арада жеткиликтүү болбой калышы мүмкүн экенин эске алганда.

***

DOI: https://doi.org/10.29198/scieu/210501

***

Колдонулган адабияттар:  

1. Nirenberg MW, жана Hogg J F. 2-deoxy-D-глюкоза менен Ehrlich ascites шишик клеткалары менен анаэробдук гликолиздин бөгөт коюу. Рак Рес. 1958 июнь;18(5):518-21. PMID: 13547043. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13547043/  

2. Laszlo J, Humphreys SR, Goldin A. Effects глюкоза аналогдору (2-Deoxy-D-глюкоза, 2-Deoxy-D-галактоза) эксперименталдык шишиктерге. J. Натл. Рак инст. 24(2), 267-281, (1960). DOI: https://doi.org/10.1093/jnci/24.2.267 

3. Ландау BR, Ласло Дж, Стенгл Дж, жана Берк Д. 2-дезокси-D-глюкозанын инфузиялары берилген рак менен ооруган бейтаптарга белгилүү бир метаболикалык жана фармакологиялык таасирлер. J. Натл. Рак инст. 21, 485–494, (1958). https://doi.org/10.1093/jnci/21.3.485  

4. Jain VK, Kalia VK, Sharma R, Maharajan V жана Menon M. Effects 2-deoxy-D-глюкоза гликолизге, пролиферация кинетикасына жана адамдын рак клеткаларынын радиациялык реакциясына. Int. J. Радиат. Онкол. Биол. Физ. 11, 943–950, (1985). https://doi.org/10.1016/0360-3016(85)90117-8  

5. Керн КА, Нортон Ж.А. Глюкоза антагонист 2-дезокси-D-глюкоза тарабынан белгиленген келемиш fibrosarcoma өсүшүнө бөгөт коюу. Хирургия. 1987 август;102(2):380-5. PMID: 3039679. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3039679/  

6. Каплан О, Навон Г, Лион RC, Faustino PJ, Straka EJ, Cohen JS. 2-deoxyglucose дары-сезгич жана дары-дармекке туруктуу адамдын эмчек рагы клеткаларына таасири: зат алмашуунун уулуулугун жана магниттик-резонанстык спектроскопиялык изилдөөлөр. Рак Рес. 1990 февраль 1;50(3):544-51. PMID: 2297696. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2297696/  

7. Maher, JC, Krishan, A. & Lampidis, TJ Гипоксиддик жана аэробдук шарттарда дарыланган шишик клеткаларында 2-дезокси-D-глюкоза менен шартталган чоң клетка циклинин бөгөт коюусу жана цитотоксиктиги. Рак Chemother Pharmacol 53, 116-122 (2004). https://doi.org/10.1007/s00280-003-0724-7  

8. Си Х, Куртоглу М, Lampidis T J. 2-дезокси-D-глюкозанын кереметтери. IUBMB Life. 66(2), 110-121, (2014). DOI: https://doi.org/10.1002/iub.1251 

9. Aft, R., Zhang, F. & Gius, D. баалоо 2-deoxy-D-глюкоза химиотерапевттик агент катары: клетка өлүмүнүн механизми. Br J Рак 87, 805–812 (2002). https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6600547  

10. Kurtoglu M, Gao N, Shang J, Maher JC, Lehrman MA ж.б. Нормоксиа шартында, 2-дезокси-D-глюкоза шишиктердин тандалган түрлөрүндө клетканын өлүмүнө гликолизди бөгөт коюу жолу менен эмес, N-байланышкан гликозилизацияга кийлигишүү аркылуу алып келет. Мол. Рак Ther. 6, 3049–3058, (2007). DOI: https://doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-07-0310  

11. Beteau M, Zunino B, Jacquin MA, Meynet O, Chiche J et al. Химиотерапия менен гликолизди токтотуунун айкалышы шишикке каршы иммундук жоопту пайда кылат. Прок. Natl. Акад. Sci. USA 109, 20071–20076, (2012). DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1206360109  

12. 2-Деокси-д-Глюкозанын (2-ДГ) иммундук системага тийгизген таасиринин мүнөздөмөсү  https://doi.org/10.1006/brbi.1996.0035 

13. Pandey S, Anang V, Singh S, Bhatt AN, Natarajan K, Dwarakanath B S. 2-deoxy-D-Glucose-(2-DG) Патогендик курч сезгенүүнү жана ага байланышкан ууландырууну алдын алат. Карылыктагы инновация, 4 (1), 885, (2020). DOI: https://doi.org/10.1093/geroni/igaa057.3267 

14. Ардестани А жана Азизи З. COVID-19 дарылоо үчүн глюкозанын метаболизмине багытталган. S.I.G Transduct бута Ther 6, 112 (2021). https://doi.org/10.1038/s41392-021-00532-4 

15. Кодо А., жана башкалар 2020. Глюкозанын жогорулаган деңгээли SARS-CoV-2 инфекциясын жана HIF-1α/гликолизге көз каранды огу аркылуу моноциттердин реакциясын колдойт. Клетка метаболизми. 32(3), БАСЫЛЫШ 3, 437-446, (2020). https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.07.007 

16. Верма А жана башкалар. COVID-2 менен күрөшүүдө цитокин бороонун басуу үчүн аз дозадагы нурлануу терапиясы менен полифармакологиялык адъювант 19-дезокси-D-глюкозанын комбинатордук мамилеси. (2020). https://doi.org/10.1080/09553002.2020.1818865 

17. Клиникалык сыноолордун реестри 2021. COVID-2 бейтаптарындагы 19-дезокси-D-глюкозанын коопсуздугун жана натыйжалуулугун баалоо үчүн II этап изилдөөсү (CTRI/2020/06/025664). Интернетте жеткиликтүү http://ctri.nic.in/Clinicaltrials/pmaindet2.php?trialid=44369&EncHid=&userName=2-Deoxy-d-Glucose 

18. Клиникалык Сыноолордун Реестри 2021. Орто жана оор COVID-2 бейтаптарын дарылоодо жалгыз SOC менен салыштырылган 19-Деокси-Д-Глюкозанын изилдөө препаратынын натыйжалуулугун жана коопсуздугун баалоо үчүн рандомизацияланган, эки дарылоо тобунун клиникалык изилдөөсү. (CTRI/2021/01/030231). Интернетте жеткиликтүү http://ctri.nic.in/Clinicaltrials/pmaindet2.php?trialid=50985&EncHid=&userName=2-Deoxy-d-Glucose 

***