MM3122: COVID-19га каршы жаңы антивирустук препаратка башкы талапкер

T MPRSS2 COVID-19га каршы вируска каршы дары-дармектерди иштеп чыгуу үчүн маанилүү дары-дармек бутасына кирет. MM3122 in vitro жана жаныбарлардын моделдеринде келечектүү натыйжаларды көрсөткөн негизги талапкер болуп саналат.

Хант акыркы 2 жылда башаламандык жаратып, дүйнөнүн бир катар өлкөлөрүнүн экономикасын төмөндөткөн COVID-19 оорусуна каршы жаңы вируска каршы дары-дармектерди табуу үчүн иштеп жатат. ACE2 рецептору жана 2-типтеги трансмембраналык серин протеазалары (TMPRSS2) экөө тең дары-дармектерди табуу үчүн эң сонун максаттарды түзөт, анткени алар экөө тең вирустун өпкө эпителий клеткаларына киришин жеңилдетет ^1. SARS-CoV-2 вирустарынын рецепторду байланыштыруучу домени (RBD) ACE2 рецепторуна жабышат жана TMPRSS2 протеини вирустун Spik (S) протеинин бөлүүгө жардам берет, ошону менен вирустун киришин баштайт жана ошондой эле иммундук системадан чыгып кетүүгө жардам берет ^2. Бул сереп макаласында TMPRSS2нин адам популяциясындагы ролу жана экспрессиясы жана анын эмне үчүн ингибиторлорду иштеп чыгуу жана TMPRSS2 ингибитору катары иштеген жаңы дары ^MM31223ти иштеп чыгуу үчүн жагымдуу терапиялык максат катары көрсөтүлө тургандыгына көңүл бурулат.

TMPRSS2 серин протеаза үй-бүлөсүнүн мүчөсүнө кирет жана адам денесинде болуп өткөн бир нече патологиялык жана физиологиялык процесстерге жооптуу. TMPRSS2 мембрана биригүү учурунда SARS-CoV-2 Spike протеинин бөлүп, активдештирет, ошону менен вирустун кожоюн клеткаларга киришин күчөтөт. Изилдөөлөр TMPRSS2нин генетикалык айырмачылыктарын, гендердик айырмачылыктарын жана экспрессия үлгүлөрүн COVID-19 оорусунун сезгичтиги жана оордугу менен байланыштырды. Италия калкында TMPRSS2 активдүүлүгү Чыгыш Азия жана Европа өлкөлөрүнө караганда жогору болгону көрсөтүлдү, бул Италияда COVID-19 оорусунун өлүмүнүн жана оордугунун жогорку деңгээлине алып келди4 ^{. Мындан тышкары, TMPRSS2 экспрессиясы жаш өткөн сайын жогорулайт, бул улгайган адамдарды COVID- 19га} алсыз кылат5 . Дагы бир изилдөө тестостерондун жогорку деңгээли TMPRSS2 экспрессиясынын ^{жогорулашы} менен байланыштуу экенин көрсөттү1 , ошону менен эркектердин калкын улгайган курактагы аялдарга караганда COVID-19га алсыз кылат. TMPRSS2нин жогорку экспрессиясы ^{эркектерде} простата рагынын өнүгүшүнө себеп болгон6.

MM3122нин иштелип чыгышы рационалдуу структуралык дары-дармектерди иштеп чыгууга негизделген . Бул кетобензотиазолдор деп аталган кошулмалардын классына кирет, алар структуралык жактан айырмаланат жана Камостат жана Нафамостат сыяктуу белгилүү ингибиторлорго караганда жакшыртылган активдүүлүктү көрсөтөт. MM3122 рекомбинанттык түрдө экспрессияланган TMPRSS2 протеинине каршы IC ₅₀ (жарым максималдуу ингибирлөөчү концентрация) 340 pM (пикомолярдык) жана Calu-3 клеткаларында SARS-CoV-2 вирусу тарабынан пайда болгон цитопатикалык таасирлерди ингибирлөөдө 74 нМ EC _{50ге ээ болгон} ^3. Чычкандардын изилдөөлөрүнө таянып, MM3122 эң сонун метаболикалык туруктуулукту жана коопсуздукту көрсөтөт жана плазмада 8.6 саат жана өпкө тканында 7.5 саат жарым ажыроо мезгилине ээ. Бул мүнөздөмөлөр, анын in vitro эффективдүүлүгү менен бирге, MM3122ни in vivo андан ары баалоо үчүн ылайыктуу талапкер кылат, ошону менен COVID-19ду дарылоо үчүн келечектүү дарыга алып келет.

***

Колдонулган адабияттар:   

1. Сейед Алинаги С, Мехртак М, МохсениПур, М жана башкалар. 2021. COVID-19нын генетикалык ийкемдүүлүгү: учурдагы далилдерди системалуу карап чыгуу. Eur J Med Res 26, 46 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s40001-021-00516-8. 

2. Шан Дж, Ван Ю, Луо Ц жана башкалар. 2020. SARS-CoV-2 клеткага кирүү механизмдери. Улуттук илимдер академиясынын материалдары 2020-жылдын майы, 117 (21) 11727-11734; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2003138117. 

3. Махони М. жана башкалар 2021. TMPRSS2 ингибиторлорунун жаңы классы SARS-CoV-2 жана MERS-CoV вирусунун киришине күчтүү бөгөт коёт жана адамдын эпителиалдык өпкө клеткаларын коргойт. PNAS 26-октябрь, 2021-жыл 118 (43) e2108728118; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2108728118 

4. Чоудхари С, Среенивасулу К, Митра П, Мисра С, Шарма П. 2021. Генетикалык варианттардын ролу жана ген экспрессиясынын COVID-19 сезгичтигинде жана катуулугунда.  Ann Lab Med 2021; 41:129-138. DOI: https://doi.org/10.3343/alm.2021.41.2.129 

5. Пэн Дж, Сун Дж, Чжао Дж жана башкалар., 2021. Оозеки эпителий клеткаларындагы ACE2 жана TMPRSS2 туюнтмаларында жаш жана гендердик айырмачылыктар. J Transl Med 19, 358 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s12967-021-03037-4 

6. Sarker J, Das P, Sarker S, Roy AK, Ruhul Momen AZM, 2021. "SARS-CoV-2 Spike Protein Activation үчүн жооптуу сериндик протеазанын TMPRSS2 экспрессиясына, патологиялык ролдоруна жана бөгөт коюусуна карап чыгуу", Scientifica, том . 2021, макала ID 2706789, 9 бет, 2021. DOI: https://doi.org/10.1155/2021/2706789 

***