Өзүн-өзү күчөтүүчү mRNAs (saRNAs): Вакциналар үчүн кийинки муун РНК платформасы 

Кадимки мРНК вакциналарынан айырмаланып , алар максаттуу антигендерди гана коддойт, өзүн-өзү күчөтүүчү мРНКлар (saRNA) структуралык эмес белокторду жана промоторду да коддойт, бул saRNA репликондорун кожоюн клеткаларында in vivo транскрипциялоого жөндөмдүү кылат. Алгачкы жыйынтыктар алардын натыйжалуулугу, кичине дозаларда берилгенде, кадимки мРНКнын кадимки дозалары менен бирдей экенин көрсөтүп турат . Доза талаптарынын аздыгынан, терс таасирлеринин аздыгынан жана таасир этүүнүн узактыгынан улам, saRNA вакциналар (mRNA COVID вакциналарынын v.2.0 версиясын кошо алганда) жана жаңы терапиялык каражаттар үчүн жакшыраак РНК платформасы катары көрүнөт. Азырынча saRNAга негизделген вакцина же дары адамдар үчүн колдонууга бекитилген эмес. Бирок, бул жааттагы олуттуу жетишкендиктер инфекциялардын жана дегенеративдик бузулуулардын алдын алууда жана дарылоодо кайра жаралууну баштоо мүмкүнчүлүгүнө ээ.

Албетте, адамзат COVID сыяктуу пандемиялардын алдында алсыз. Баарыбыз муну башыбыздан өткөрдүк жана кандайдыр бир жол менен таасирлендик; миллиондогон адамдар эртеси таңды көрө алышкан жок. Кытайда да COVID-19га каршы массалык эмдөө программасы болгонун эске алганда, Пекинде жана анын тегерегинде оорулардын жана өлүмдөрдүн кескин көбөйүшү тууралуу акыркы маалымат каражаттарындагы билдирүүлөр тынчсыздандырат. Даярдыктын жана натыйжалуураак вакциналарды жана терапияны тынымсыз издөөнүн зарылдыгын баса белгилеп кетүү керек.

COVID-19 пандемиясы жараткан өзгөчө кырдаал келечектүү РНК технологиясынын эскирүүсүнө мүмкүнчүлүк түздү . Клиникалык сыноолор рекорддук темпте аякташы мүмкүн жана мРНКга негизделген COVID вакциналары , BNT162b2 (Pfizer/BioNTech тарабынан чыгарылган) жана мРНК -1273 (Moderna тарабынан чыгарылган) жөнгө салуучу органдардан EUA алып, өз убагында, айрыкча Европа менен Түндүк Америкадагы адамдарды пандемиядан коргоодо маанилүү ролду ойногон ^. Бул мРНК вакциналары синтетикалык РНК платформаларына негизделген. Бул тез, масштабдуу жана клеткасыз өнөр жай өндүрүшүнө мүмкүндүк берет. Бирок булар жогорку баа, муздак камсыздоо чынжыры, антитело титрлеринин төмөндөшү сыяктуу чектөөлөрсүз эмес.

Учурда колдонулуп жаткан мРНК вакциналары (кээде кадимки же 1-муундагы мРНК вакциналары деп аталат ) вирустук антигенди синтетикалык РНКда коддоого негизделген. Вируссуз жеткирүү системасы транскриптти вирустук антиген экспрессияланган кожоюн клетканын цитоплазмасына ташыйт. Андан кийин экспрессияланган антиген иммундук жоопту индукциялап, активдүү иммунитетти камсыз кылат. РНК оңой ажырап, вакцинадагы бул мРНК өзүн-өзү транскрипциялай албагандыктан, каалаган иммундук жоопту алуу үчүн вакцинага синтетикалык вирустук РНК транскрипттеринин (мРНК) олуттуу көлөмү киргизилиши керек. Бирок синтетикалык РНК транскрипти каалаган вирустук антигенден тышкары, структуралык эмес белоктор жана промотордук гендер менен да кошулсачы? Мындай РНК транскрипти кожоюн клеткага ташылганда өзүн транскрипциялоо же өзүн-өзү күчөтүү жөндөмүнө ээ болот, бирок ал узунураак жана оор болот жана аны кожоюн клеткаларга ташуу татаалыраак болушу мүмкүн.

Кадимки (же күчөтпөгөн) мРНКдан айырмаланып , ал максаттуу вирустук антигендин гана коддоруна ээ, өзүн-өзү күчөтүүчү мРНК (saRNA) структуралык эмес белоктор үчүн талап кылынган коддордун жана промотордун болушунун аркасында кожоюн клеткаларда in vivo болгондо өзүн транскрипциялоо жөндөмүнө ээ. Өзүн-өзү күчөтүүчү мРНКларга негизделген мРНК вакцинасынын талапкерлери экинчи же кийинки муундагы мРНК вакциналары деп аталат . Булар дозанын азыраак талаптары, терс таасирлери салыштырмалуу азыраак жана аракеттин/эффекттин узактыгы жагынан жакшыраак мүмкүнчүлүктөрдү сунуштайт ^(2-5) . РНК платформасынын эки версиясы тең илимий коомчулукка бир топ убакыттан бери белгилүү. Пандемияга жооп катары изилдөөчүлөр вакцинаны иштеп чыгуу үчүн мРНК платформасынын көчүрмөлөнбөгөн версиясын тандап алышкан, анткени анын жөнөкөйлүгү жана пандемиялык кырдаалдын зарылдыгы жана күчөтпөгөн версия менен алгач этияттык менен тажрыйба топтоо керек. Азыр бизде COVID-19га каршы эки бекитилген мРНК вакцинасы жана ВИЧ вакцинасы жана Шарко-Мари-Тиш оорусун дарылоо сыяктуу бир нече вакцина жана терапиялык талапкерлер бар.

saRNA вакцинасына талапкерлер COVID-19га каршы  

saRNA вакцинасына кызыгуу жаңылык эмес. Пандемия башталгандан бир нече ай өткөндөн кийин, 2020-жылдын ортосунда, МакКей жана башкалар чычкандардын кан сары суусунда антитело титрлеринин жогору экендигин жана вирустун жакшы нейтралдашуусун көрсөткөн saRNA негизиндеги вакцина кандидатын сунушташкан ^6. Өткөн айда жыйынтыктары басылмада жарыяланган VLPCOV-01 (өзүн-өзү күчөтүүчү РНК вакцина кандидаты) 92 дени сак чоң кишиге жүргүзүлгөн 1-фазадагы клиникалык сыноодо бул saRNA негизиндеги вакцина кандидатын аз дозада киргизүү кадимки BNT162b2 мРНК вакцинасына салыштырмалуу иммундук жоопту пайда кылары аныкталган жана аны күчөтүүчү вакцина катары андан ары иштеп чыгуу сунушталган ^{7. Күчөтүүчү дозаны киргизүү стратегиясын иштеп чыгуу үчүн COVAC1 клиникалык сыноосунун алкагында жүргүзүлгөн жакында жарыяланган дагы бир изилдөөдө, мурда COVID-19 менен ооруган жана жаңы өзүн-өзү күчөтүүчү} РНК (saRNA) COVID-19 вакцинасын жана Улуу Британиянын уруксат берген вакцинасын алган адамдарда жогорку иммундук жооп табылган ⁸ . Чычкан моделинде өзүн-өзү күчөтүүчү РНКга негизделген жаңы оозеки вакцина талапкеринин клиникага чейинки сыноосу жогорку антитело титринин ^9ун аныктады.

SaRNA Гриппке каршы вакцина талапкер  

Учурда колдонулуп жаткан сасык тумоого каршы вакциналар инактивдештирилген вирустарга же синтетикалык рекомбинантка (бакуловирус менен айкалышкан синтетикалык HA гени) негизделген ^10. Өзүн-өзү күчөтүүчү мРНКга негизделген вакцина талапкери бир нече вирустук антигендерге каршы иммунитетти пайда кылышы мүмкүн. Чычкандарда жана күзөндөрдө са-мРНК бицистроникалык A/H5N1 вакцина талапкеринин клиникага чейинки сыноосу клиникалык сыноолордо адамдарда баалоону талап кылган күчтүү антитело жана Т-клеткалык реакцияны пайда кылды ¹¹.

Белгилүү себептерден улам COVID-19га каршы вакциналарга өзгөчө көңүл бурулду. РНК платформаларын колдонуу боюнча кээ бир клиникага чейинки иштер башка инфекциялар жана рак, Альцгеймер оорусу жана тукум куума оорулар сыяктуу инфекциялык эмес оорулар үчүн жасалган; бирок, азырынча эч кандай saRNA негизиндеги вакцина же дары адам колдонууга уруксат берилген эмес. СаРНК негизиндеги вакциналарды колдонуу боюнча көбүрөөк изилдөөлөр жүргүзүлүшү керек, алардын коопсуздугун жана адам субъекттерине колдонуу үчүн натыйжалуулугун ар тараптуу түшүнүү үчүн.

***

Колдонулган адабияттар:  

1. Прасад У., 2020. COVID-19 мРНК вакцинасы: Илимдеги этап жана Медицинадагы оюн өзгөртүүчү. Илимий европалык. Жарыяланган 29 Декабрь 2020. Онлайнда жеткиликтүү http://scientificeuropean.co.uk/medicine/covid-19-mrna-vaccine-a-milestone-in-science-and-a-game-changer-in-medicine/  

2. Блум, К., Ван ден Берг, F. & Arbuthnot, P. Жугуштуу оорулар үчүн өзүн-өзү күчөтүүчү РНК вакциналары. Gene Ther 28, 117-129 (2021). https://doi.org/10.1038/s41434-020-00204-y 

3. Pourseif MM жана башкалар 2022. Өзүн-өзү күчөтүүчү mRNA вакциналары: Иш-аракет режими, долбоорлоо, иштеп чыгуу жана оптималдаштыруу. Бүгүн дары-дармектердин ачылышы. 27-том, 11-басылышы, ноябрь 2022-жыл, 103341. DOI: https://doi.org/10.1016/j.drudis.2022.103341  

4. Блакни АК жана башкалар 2021. Өзүн-өзү күчөтүүчү mRNA вакцинасын иштеп чыгуу боюнча жаңыртуу. Vaccines 2021, 9(2), 97; https://doi.org/10.3390/vaccines9020097  

5. Анна Блакни; РНК вакциналарынын кийинки мууну: өзүн-өзү күчөтүүчү РНК. Биохим (Лондон) 13 август 2021; 43 (4): 14–17. дой: https://doi.org/10.1042/bio_2021_142 

6. МакКэй, ПФ, Ху, К., Блакни, АК ж.б. Өзүн-өзү күчөтүүчү РНК SARS-CoV-2 липиддик нанобөлүкчө вакцинасына талапкер чычкандарда жогорку нейтралдаштыруучу антитело титрлерин индукциялайт. Nat Commun 11, 3523 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-17409-9 

7. Akahata W., et al. 2022. SARS-CoV-2 өзүн-өзү күчөтүүчү РНК вакцинасынын коопсуздугу жана иммуногендүүлүгү, анкерленген RBD: рандомизацияланган, байкоочу-сокур, 1-фаза изилдөө. Preprint medRxiv 2022.11.21.22281000; Жарыяланган 22-ноябрь, 2022. doi: https://doi.org/10.1101/2022.11.21.22281000  

8. Elliott T, et al. (2022) Өзүн-өзү күчөтүүчү РНК жана мРНК COVID-19 вакциналары менен гетерологиялык эмдөөдөн кийин жакшыртылган иммундук жооптор. PLoS Pathog 18(10): e1010885. Жарыяланганы: 4-октябрь, 2022. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1010885 

9. Кейха, Р., Хашеми-Шахри, СМ жана Джебали, А. Өзүн-өзү күчөтүүчү РНК липиддик нанабөлүкчөлөрүнүн (saRNA LNPs), saRNA трансфекцияланган Lactobacillus plantarum LNPs жана saRNA transfected Lactobacillus plantarum LNPs негизинде жаңы оозеки вакциналарды баалоо. -2 альфа жана дельта варианттары. Sci Rep 11, 21308 (2021). Жарыяланганы: 29 октября 2021. https://doi.org/10.1038/s41598-021-00830-5 

10. CDC 2022. Сасык тумоого каршы вакциналар кантип жасалат. Интернетте жеткиликтүү https://www.cdc.gov/flu/prevent/how-fluvaccine-made.htm 18 декабрь 2022 алынды. 

11. Chang C., et al. 2022. Өзүн-өзү күчөтүүчү mRNA bicistronic гриппке каршы вакциналар чычкандардын кайчылаш-реактивдүү иммундук жоопторун жогорулатат жана паромдордо инфекциянын алдын алат. Молекулярдык терапия методдору жана клиникалык өнүгүү. 27-том, 8-декабрь, 2022-жыл, 195-205-беттер. https://doi.org/10.1016/j.omtm.2022.09.013  

***