LZTFL1: Түштүк азиялыктар үчүн жалпы болгон жогорку тобокелдик COVID-19 гени аныкталган

LZTFL1 экспрессиясы жарааттын айыгышына жана оорудан айыгууга катышкан өнүгүү реакциясы болгон EMT (эпителий мезенхималык өткөөл) ингибирлөө менен TMPRSS2нин жогорку деңгээлин пайда кылат . TMPRSS2 сыяктуу эле, LZTFL1 COVID-19га каршы жаңы дары-дармектерди иштеп чыгуу үчүн колдонулушу мүмкүн болгон потенциалдуу дары бутасын билдирет.

COVID-19 оорусу дүйнө жүзү боюнча миллиондогон адамдардын арасында чоң кырсыктарды жаратып, дүйнө жүзү боюнча миллиондогон адамдардын өлүмүнө алып келип, көпчүлүк өлкөлөрдүн экономикасын кыйроого учуратты. Акыркы 2 жылдагы иликтөөлөр ооруну түшүнүүдө олуттуу ийгиликтерге алып келди, бул COVID-19ду айыктыруучу дарыларды иштеп чыгуу үчүн дары-дармектерди аныктоого жана оорунун андан ары жайылышын алдын алуу үчүн натыйжалуу вакциналарды иштеп чыгууга алып келди. Бирок, биз дагы эле SARS-CoV-2 козгогон ооруну толук түшүнө элекпиз жана COVID-19 жөнүндөгү билимибизди жакшыраак түшүнүү үчүн андан аркы изилдөөлөр өтө маанилүү жана уланууда.

Кечээ Nature Genetics журналында жарыяланган изилдөө макаласында изилдөөчүлөр Түштүк Азия тектүү адамдарда COVID-19дун оор түрүн пайда кылууга катышы бар LZTFL1 генин (лейцин сыдырмасынын транскрипция фактору 1 сыяктуу) аныкташты. Бул эсептөө жана нымдуу лабораториялык эксперименттерди колдонуу менен GWAS (геномдун кеңири ассоциациясын изилдөө) жүргүзүүнүн аркасында мүмкүн болду жана адамдын 3p21.31 хромосомасынын аймагы эң күчтүү байланышка ээ жана COVID-19 ¹ инфекциясына сезгичтигин камсыз кылат деп аныкталды . 3p21.31 локусунда жайгашкан гендердеги генетикалык вариация COVID-19 ^2ден дем алуу жетишсиздигинин коркунучун эки эсе жогорулатат . Мындан тышкары, бул хромосома локусундагы гендердеги генетикалык вариациялар Түштүк Азия тектүү адамдардын (SAS) 60% дан ашыгында бар, ал эми европалык тектүү (EUR) топтордо бул көрсөткүч 15% түзөт. Бул Улуу Британия сыяктуу өлкөлөрдө бул популяцияда инфекцияга сезгичтиктин жогору болушун жана өлүмдүн жогорку көрсөткүчүн түшүндүрүүнүн себептеринин бири болушу мүмкүн ^3,4.

LZTFL1 - 3p21.31 локусу жана анын rs1773054 күчөткүчүнүн LZTFL1 промотору менен өз ара аракеттенүүсүнөн улам пайда болгон анормалдуу жогорку экспрессиясы менен байланышкан ушундай гендердин бири, ал COVID-19 оорусуна олуттуу таасирин тийгизет, бул адамдарды өтө сезгич кылат жана жогорку деңгээлдеги ооруну пайда кылат. LZTF1 экспрессиясынын жогорулашы EMT (эпителий мезенхималык өткөөл) ^5ти басат , бул вирустук реакция менен активдештирилген жана тубаса иммундук реакцияда жана инфекциядан айыгуудагы маанилүү ролду ойногон өнүгүү жолу. LZTFL1 экспрессиясынын төмөндөшү EMT ^6ны күчөтүп , эпителий клеткаларынын көбөйүшүнө алып келип, жабыркаган ткандарды калыбына келтирип, ошону менен ооруну жеңет. SARS-CoV-2 вирустук инфекциясынын контекстинде EMT ошондой эле ACE2 рецепторунун жана TMPRSS2 (2-типтеги серин мембранасынын протеазасы) өнүгүшүнүн бузулушуна алып келет, бул вирустун өпкөнүн эпителий клеткаларына киришине тоскоол болот. Тескерисинче, LZTFL1 деңгээлинин жогорулашынан улам пайда болгон EMT ингибирлөөсү ACE2 жана TMPRSS2 деңгээлинин жогорулашына алып келет, ошону менен вирустун киришине өбөлгө түзөт жана COVID-19дун оор түрүн пайда кылат. Өпкө оорусунун пайда болушунда EMT жолунун LZTFL1 менен болгон ролун жана өз ара аракеттенүүсүн тереңирээк түшүнүү үчүн андан ары изилдөөлөр талап кылынат.

Жакында биз TMPRSS2нин потенциалдуу дары-дармек бутасы катары маанисин жана COVID-19 ^{7 дарылоо үчүн жаңы дары-дармек талапкери болгон MM3122нин иштелип чыгышын талкууладык. Жогорку LZTFL1 экспрессиясы EMT 8ди} ингибирлөө менен TMPRSS2нин жогорку деңгээлин шарттайт . TMPRSS2 сыяктуу эле, LZTFL1 дагы COVID-19га каршы жаңы дары-дармектерди иштеп чыгуу үчүн колдонулушу мүмкүн болгон потенциалдуу дары бутасын билдирет.

*** 

Колдонулган адабияттар: 

1. Downes, DJ, Cross, AR, Hua, P. et al. LZTFL1ди COVID-19 коркунучунун локусунда талапкер эффектордук ген катары аныктоо. Нат Женет (2021). https://doi.org/10.1038/s41588-021-00955-3 

2. Ellinghaus, D. жана башкалар. Дем алуу жетишсиздиги менен оор COVID-19 боюнча геномдук ассоциация изилдөө. N. жарык. J. Med. 383, 1522–1534 (2020). DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2020283 

3. Нафилян, В., Ислам, Н., Матур, Р. ж.б. Коронавирустук пандемиянын алгачкы эки толкунундагы COVID-19 өлүмүнүн этникалык айырмачылыктары: Англиядагы 29 миллион чоң кишилердин улуттук когорттук изилдөөсү. Eur J Epidemiol 36, 605–617 (2021). https://doi.org/10.1007/s10654-021-00765-1 

4. Richards-Belle, A., Orzechowska, I., Gould, DW et al. Түзөтүү: Критикалык жардамда COVID-19: Англия, Уэльс жана Түндүк Ирландия боюнча биринчи эпидемиялык толкундун эпидемиологиясы. Интенсивдүү терапия Med 47, 731–732 (2021). https://doi.org/10.1007/s00134-021-06413-2  

5. Kalluri, R. & Weinberg, RA Эпителий-мезенхималык өтүүнүн негиздери. J. Clin. Invest. 119, 1420–1428 (2009). DOI: https://doi.org/10.1172/JCI39104  

6. Wei, Q., Chen, ZH., Wang, L. et al. LZTFL1 өпкө эпителий клеткаларынын дифференциациясын сактоо менен өпкө шишигин басат. Oncogene 35, 2655–2663 (2016). https://doi.org/10.1038/onc.2015.328 

7. Soni R. 2012. MM3122: COVID-19 үчүн жаңы антивирустук препараттын башкы талапкери. Илимий европалык. 1-жылдын 2021-ноябрында жайгаштырылган. Онлайнда жеткиликтүү http://scientificeuropean.co.uk/sciences/biology/mm3122-a-lead-candidate-for-novel-antiviral-drug-against-covid-19/ 

8. Вей, Q. жана башкалар. Лейкиндин сыдырма транскрипция факторунун шишик басуучу функциялары 1. Рак Рез. 70, 2942–2950 (2010). DOI: https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-09-3826 

***